Зетамакс ретард
Зетамакс ретардДействующее вещество›› Азитромицин* (Azithromycin*)Латинское названиеZetamax retardАТХ:›› J01FA10 АзитромицинФармакологическая группа: Макролиды и азалиды
Нозологическая классификация (МКБ-10)›› J01 Острый синусит
›› J13 Пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae
›› J14 Пневмония, вызванная Haemophilus influenzae [палочкой Афанасьева - Пфейффера]
›› J15.7 Пневмония, вызванная Mycoplasma pneumoniae
›› J16.0 Пневмония, вызванная хламидиями
Состав и форма выпускаПорошок приготовления суспензии приема внутрь с замедленным высвобождением1 фл.азитромицин (в форме дигидрата)2 гвспомогательные вещества: глицерил трибегенат; полоксамер 407 наполнители: сахароза; натрия фосфат безводный; магния гидроксид; гипролоза; ксантановая камедь; кремния диоксид коллоидный; титана диоксид; ароматизатор вишневый; ароматизатор банановый во флаконах пластиковых 1 саше из фольги по 2 г; в пачке картонной 1 флакон.Описание лекарственной формыПорошок белого или почти белого цвета, неоднородный, включающий в т.ч. микросферы.Фармакологическое действиеФармакологическое действие - антибактериальное.ФармакокинетикаЗетамакс ретард представляет собой особую лекарственную форму, содержащую микросферы, обеспечивающие замедленное высвобождение действующего вещества. У здоровых добровольцев Cmax азитромицина в сыворотке и AUC0–24 после однократного приема препарата Зетамакс ретард внутрь в дозе 2 г были выше, чем при применении азитромицина в таблетках в суммарной дозе 1,5 г в течение 3 дней (500 мг/сут) или 5 дней (500 мг в первый день, а затем по 250 мг/сут). Учитывая разницу в фармакокинетике, препарат Зетамакс ретард не является взаимозаменяемым с азитромицином в форме таблеток (3- и 5-дневные схемы).
Средние фармакокинетические параметры азитромицина в первый день после однократного приема препарата Зетамакс ретард в дозе 2 г и после применения азитромицина в таблетках в суммарной дозе 1,5 г в течение 3 дней (500 мг/сут) или 5 дней (500 мг в первый день, а затем по 250 мг/сут) у здоровых взрослых добровольцев. В скобках представлены их стандартные отклонения (СО).
Таблица 1
Средние фармакокинетические параметры азитромицина
Фармакокинетические параметрыa Азитромицин Зетамакс ретард (n=41)b 3 дня (n=12)c 5 дней (n=12)c Cmax (мкг/мл) 0,821 (0,281) 0,441 (0,223) 0,434 (0,202) Tmax (ч)d 5 (2–8) 2,5 (1–4) 2,5 (1–6) AUC0–24 (мкг Ч ч/мл) 8,62 (2,34) 2,58 (0,84) 2,6 (0,71) AUC0–∞ (мкг Ч ч/мл)е 20 (6,66) 17,4 (6,2) 14,9 (3,1) T1/2 (ч) 58,8 (6,91) 71,8 (14,7) 68,9 (13,8) a Фармакокинетические параметры препарата Зетамакс ретард и азитромицина в форме таблеток (в течение 3 и 5 дней) были получены в разных исследованиях
b n=21 AUC0–∞ и Т1/2
c Cmax, Tmax и AUC0–24 — только в первый день
d среднее значение (диапазон)
e общая AUC однократного приема, приема в течение 3 и 5 дней
Всасывание
В перекрестном исследовании 16 здоровых взрослых добровольцев получали однократно 2 г препарата Зетамакс ретард (порошок приготовления суспензии с замедленным высвобождением приема внутрь) и азитромицин в виде порошка приготовления пероральной суспензии (ПОС) (2 пак. по 1 г). Средние Cmax и AUC0–t азитромицина при приеме препарата Зетамакс ретард были соответственно на 57 и 17% ниже, чем при приеме азитромицина ПОС. Биодоступность препарата Зетамакс ретард по отношению к ПОС составляла 83%. После приема препарата Зетамакс ретард Cmax азитромицина достигалась в среднем на 2,5 ч позже, чем после приема азитромицина ПОС. Таким образом, дозы препарата Зетамакс ретард и азитромицина ПОС, составляющие 2 г однократно, не являются биоэквивалентными и взаимозаменяемыми.
При приеме препарата Зетамакс ретард в дозе 2 г после жирной пищи (150 ккал белков, 250 ккал углеводов и 500–600 ккал жиров) у 15 здоровых добровольцев средняя Cmax азитромицина увеличилась на 115%, а средняя AUC0–4 — на 23% по сравнению с таковыми натощак. При применении препарата Зетамакс ретард в дозе 2 г после стандартной пищи (56 ккал белков, 316 ккал углеводов и 207 ккал жиров) у 88 взрослых средняя Cmax азитромицина увеличивалась на 119%, а средняя AUC0–72 ч — на 12% по сравнению с таковыми при приеме натощак.
В перекрестном исследовании 39 здоровых взрослых добровольцев принимали только Зетамакс ретард в дозе 2 г и Зетамакс ретард в сочетании с 20 мл антацида, содержавшего гидроксиды алюминия и магния в стандартных дозах. Применение антацида не влияло на скорость и степень всасывания азитромицина.
Распределение
Степень связывания азитромицина с белками сыворотки зависит от концентрации и снижается с 51% при концентрации 0,02 мкг/мл до 7% при 2 мкг/мл. После приема внутрь азитромицин широко распределяется в ткани, при этом объем распределения в равновесном состоянии составляет 31,1 л/кг.
Концентрации азитромицина в тканях превышали таковые в плазме и сыворотке. Активное распределение препарата в ткани может иметь значение его клинической эффективности. Противомикробная активность азитромицина зависит от рН и уменьшается при его снижении. Поэтому высокие тканевые концентрации могут количественно не коррелировать с клинической эффективностью. Концентрации азитромицина в отдельных тканях (жидкостях) и их соотношение с концентрациями в плазме/сыворотке приведены в табл. 2.
Таблица 2
Концентрации азитромицина после приема 500 мг у взрослыхa
Время после приема, ч Концентрация в тканях или жидкостях, мкг/г или г/мл Соответствующие концентрации в плазме или в сыворотке, мкг/мл Соотношение ткань/плазма, сыворотка Кожа 72–96 0,4 0,012 35 Легкие 72–96 4 0,012 >100 Мокротаb, c 2–4 1 0,64 2 10–12 2,9 0,1 30 Миндалиныd 9–18 4,5 0,03 >100 180 0,9 0,006 >100 Шейка маткиe 19 2,8 0,04 70 a концентрации азитромицина в тканях определяли после приема капсул по 250 мг
b забор образца через 2–4 ч после приема первой дозы
c забор образца через 10–12 ч после приема первой дозы
d режим дозирования — две дозы по 250 мг с интервалом в 12 ч
e забор образца через 19 ч после однократного приема 500 мг
Активное распределение в ткани было подтверждено при изучении дополнительных тканей и жидкостей, таких как кости, эякулят, предстательная железа, яичники, матка, придатки, желудок, печень и желчный пузырь. Однако клиническое значение концентрации препарата в этих тканях не установлено, т.к. эффективность азитромицина при лечении инфекций этих локализаций в адекватных контролируемых исследованиях не изучалась.
После 5-дневного курса применения азитромицина в таблетках (500 мг в первый день и по 250 мг/сут в течение оставшихся 4 дней) концентрации препарата в цереброспинальной жидкости при отсутствии воспаления менингеальных оболочек были очень низкими (80 мл/мин). У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (СКФ 80 мл/мин). На основании данных по изучению фармакокинетики азитромицина у больных с почечной недостаточностью, коррекции дозы препарата Зетамакс ретард у больных с СКФ >10 мл/мин не требуется.
Фармакокинетические параметры азитромицина у пациентов с нарушением функции печени не изучались.
Влияние пола на фармакокинетику препарата Зетамакс ретард не изучалось. Однако в предыдущих исследованиях значимой разницы фармакокинетики азитромицина у мужчин и женщин не выявлено. В связи с этим коррекция дозы азитромицина пациентов разного пола не рекомендуется.
Фармакокинетика препарата Зетамакс ретард у пожилых людей не изучалась.
Препарат Зетамакс ретард не зарегистрирован применения в педиатрии.ФармакодинамикаАнтибиотик, первый представитель подкласса макролидных антибиотиков, известных как азалиды. Азитромицин связывается с 50S субъединицей рибосом чувствительных микроорганизмов и нарушает синтез белков, не влияя при этом на синтез нуклеиновых кислот. Азитромицин накапливается в фибробластах, эпителиальных клетках, макрофагах и циркулирующих нейтрофилах и моноцитах. После 1-часовой инкубации соотношение внутри- и внеклеточных концентраций in vitro превышало 30. Результаты исследований in vivo свидетельствуют о том, что накопление препарата в макрофагах и циркулирующих лейкоцитах может способствовать распределению антибиотика в воспаленные ткани.
Азитромицин проявлял активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как in vitro, так и при клинических инфекциях. Активен в отношении аэробных и факультативных грамположительных микроорганизмов Streptococcus pneumoniae (грамположительные микроорганизмы, резистентные к эритромицину и пенициллину, могут проявлять перекрестную резистентность к азитромицину); аэробных и факультативных грамотрицательных микроорганизмов Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis; других микроорганизмов Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. Продуцирование микроорганизмом β-лактамаз не влияет на активность азитромицина.
В опытах in vitro по крайней мере у 90% штаммов следующих микроорганизмов отмечали МПК, указывающие на чувствительность к азитромицину. К ним относятся аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы — Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Streptococcus viridans; аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы — Bordetella pertussis, Legionella pneumophila; анаэробные микроорганизмы — Peptostreptococcus spp., Prevotella bivia; другие микроорганизмы — Ureaplasma urealyticum. Однако безопасность и эффективность азитромицина в лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, в адекватных контролируемых исследованиях не установлены.ПоказанияЛечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами перечисленных микроорганизмов от легкой до средней степени тяжести:
острый бактериальный синусит, вызванный Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae;
внебольничная пневмония, вызванная Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae или Streptococcus pneumoniae (при возможности пероральной терапии).Противопоказанияповышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину и любым макролидным или кетолидным антибиотикам;
тяжелая печеночная недостаточность.
Эффективность и безопасность применения препарата Зетамакс ретард у детей в возрасте 12 лет и младше не изучалась.
С осторожностью:
нарушения функции печени (т.к. азитромицин выводится преимущественно печенью);
терминальная почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин), т.к. опыт применения препарата у таких пациентов ограничен;
аритмии (возможно удлинение интервала QT и развитие желудочковых аритмий).Применение при беременности и кормлении грудьюАдекватных контролируемых исследований применения препарата при беременности не проводилось, поэтому азитромицин можно применять при беременности только в случае явной необходимости.
Сведений о выделении азитромицина с грудным молоком нет. Многие ЛС выделяются с грудным молоком, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении азитромицина женщинам, кормящим грудью.Побочные действияПри приеме препарата Зетамакс ретард однократно в дозе 2 г наиболее часто наблюдаются легкие или умеренно выраженные нежелательные реакции со стороны ЖКТ: диарея/неустойчивый стул (11,6%), тошнота (3,9%), боль в животе (2,7%), головная боль (1,3%) и рвота (1,1%). Частота желудочно-кишечных нарушений, связанных с применением препарата Зетамакс ретард и препаратов сравнения, составляла 17,2% и 9,7% соответственно. Частота остальных связанных с терапией нежелательных реакций у пациентов, получавших Зетамакс ретард, не превышала 1%.
Нежелательные явления, встречавшиеся с частотой менее 1% у пациентов, принимавших Зетамакс ретард, перечислены ниже.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, боль в груди, аритмия1 (в т.ч. желудочковая тахикардия и гипотония); редко — удлинение интервала QT1 и экстрасистолия по типу «пируэт»).
Со стороны пищеварительной системы: запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, кандидоз полости рта, неустойчивый стул, анорексия1, рвота1/диарея1, в редких случаях приводившие к дегидратации, псевдомембранозный колит1, панкреатит1, редкие случаи изменения цвета языка1.
Со стороны мочеполовой системы: вагинит, интерстициальный нефрит1, острая почечная недостаточность1, кандидоз1.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, судороги1, головная боль1, сонливость1, гиперактивность1, нервозность1, ажитация1 и обмороки1, агрессивные реакции1 и тревога1.
Со стороны органов чувств: извращение вкуса, нарушения слуха1 (в т.ч. снижение слуха, глухота и/или шум в ушах).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушения функции печени1 (включая гепатит и холестатическую желтуху), редкие случаи некроза печени1 и печеночной недостаточности1, которые иногда приводили к летальному исходу.
Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, артралгия1, отеки1, ангионевротический отек1, реакции фоточувствительности1; редко — серьезные кожные реакции1 (включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), анафилаксия1 (в редких случаях с летальным исходом).
Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения1, легкая нейтропения1.
Общие реакции: астения, парестезии1, утомляемость1, недомогание1.
В клинических исследованиях препарата Зетамакс ретард были зарегистрированы следующие клинически значимые отклонения лабораторных показателей (независимо от связи с лечением) при их нормальных исходных значениях: частота ≥1% — снижение числа лимфоцитов и повышение числа эозинофилов; снижение уровня бикарбонатов; частота